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Un nouveau médicament est prometteur contre la toxoplasmose – Neuroscience News

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Sommaire: À l’aide des informations générées par l’IA, les chercheurs ont développé un nouveau médicament anti-toxoplasmose.

La source: Université du Kentucky

Les résultats d’une nouvelle étude du Collège de médecine de l’Université du Kentucky publiée dans le Journal de chimie biologique Le 28 mai débouchera peut-être sur un nouveau traitement contre Toxoplasma gondii, le parasite responsable de la toxoplasmose.

Les Centers for Disease Control and Prevention rapportent qu’environ 40 millions de personnes aux États-Unis sont porteuses du parasite T. gondii, mais très peu présentent des symptômes car le système immunitaire empêche généralement le parasite de causer la maladie. Cependant, la toxoplasmose peut avoir de graves conséquences pour les femmes nouvellement infectées pendant la grossesse et pour toute personne dont le système immunitaire est affaibli.

Les personnes atteintes de toxoplasmose sévère peuvent héberger une version kystique du parasite dans les tissus cérébraux et musculaires. Ces kystes sont responsables de maladies graves, en particulier chez les personnes immunodéprimées.

Les laboratoires de Matthew Gentry, Ph.D., et Craig Vander Kooi, Ph.D., du Département de biochimie moléculaire et cellulaire, d’Anthony Sinai, Ph.D., du Département de microbiologie, d’immunologie et de génétique moléculaire, et Zhong-Yin Zhang, Ph.D., au Purdue Institute for Drug Discovery, a collaboré pour développer un médicament qui cible la forme kystique du parasite.

Dans des recherches antérieures, Gentry a identifié une enzyme dans T. gondii appelée TgLaforine, dont il a émis l’hypothèse qu’elle était essentielle pour permettre au parasite d’accéder à l’énergie d’une molécule de stockage des glucides. L’équipe a développé un nouveau médicament qui inhibe la TgLaforine dans le but d’empêcher les enzymes d’accéder et de fournir de l’énergie au parasite.

Bien qu’il existe des médicaments approuvés par la FDA pour traiter les symptômes de la toxoplasmose, aucune thérapeutique actuelle ne cible la forme kystique du parasite.

La nouvelle découverte a été rendue possible grâce à la collaboration multidisciplinaire d’experts des quatre laboratoires, explique Gentry.

Robert Murphy, Ph.D., membre des laboratoires Gentry et Sinai, a mené des expériences initiales qui ont caractérisé la TgLaforine et ont fourni une base pour comprendre la fonction de l’enzyme.

Tiantian Chen, un étudiant diplômé du laboratoire de Vander Kooi, a généré des modèles de TgLaforine à l’aide d’un nouveau programme appelé AlphaFold2, qui est un algorithme d’intelligence artificielle qui fournit des informations précieuses sur la recherche. Chen a généré des modèles qui ont fourni une image de l’enzyme qui a démontré que la TgLaforine était une cible médicamenteuse unique et possible.

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Les personnes atteintes de toxoplasmose sévère peuvent héberger une version kystique du parasite dans les tissus cérébraux et musculaires. L’image est dans le domaine public

Jianping Lin, Ph.D., postdoctorant dans le laboratoire de Zhang, a ensuite utilisé les informations générées par Murphy et Chen en combinaison avec de nouvelles techniques de chimie pour générer la première version d’un futur médicament anti-toxoplasme.

“J’étais ravi de découvrir que le médicament était efficace contre la TgLaforine dans les tubes à essai et qu’il empêchait la TgLaforine d’exercer son activité normale contre une variété de substrats, y compris les glucides”, a déclaré Murphy.

Les travaux futurs de ces laboratoires testeront le médicament sur les parasites. L’équipe cherchera ensuite à augmenter sa puissance et sa sélectivité et à adapter ses propriétés chimiques pour permettre des études sur des animaux.

“Cette étude est un excellent exemple de ce que le prévôt DiPaola promeut constamment en matière de recherche transdisciplinaire”, a déclaré Gentry. “Ce travail a été un véritable effort d’équipe et il est très excitant de voir où nous allons le mener ensuite.”

À propos de cette actualité de recherche en neuropharmacologie et toxoplasmose

Auteur: Bureau de presse
La source: Université du Kentucky
Contact: Bureau de presse – Université du Kentucky
Image: L’image est dans le domaine public

Recherche originale : Accès fermé.
“Le Toxoplasma glucan phosphatase TgLaforin utilise un mécanisme fonctionnel distinct qui peut être exploité par des inhibiteurs thérapeutiques” par Robert D. Murphy et al. Journal de chimie biologique


Résumé

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La phosphatase glucane de Toxoplasma TgLaforine utilise un mécanisme fonctionnel distinct qui peut être exploité par des inhibiteurs thérapeutiques

Toxoplasma gondii est un parasite intracellulaire qui génère des granules d’amylopectine (AG), un polysaccharide associé aux bradyzoïtes qui définissent T. gondii infection. Les AG sont supposés agir comme une molécule de stockage d’énergie essentielle qui permet la persistance, la transmission et la réactivation des bradyzoïtes.

Surtout, la réactivation peut entraîner les symptômes potentiellement mortels de la toxoplasmose. T. gondii code pour les enzymes glucane dikinase et glucane phosphatase qui sont homologues aux enzymes végétales et animales impliquées dans la phosphorylation réversible des glucanes et qui sont nécessaires pour une dégradation et une utilisation efficaces des polysaccharides.

Cependant, les déterminants structuraux qui régulent la phosphorylation réversible des glucanes dans T. gondii ne sont pas claires. Ici, nous définissons les principaux aspects fonctionnels du T. gondii glucane phosphatase TgLaforine (TGME49_205290).

Nous démontrons que la TgLaforine possède un domaine atypique de module de liaison aux glucides fractionné.

La modélisation AlphaFold2 combinée à la spectrométrie de masse par échange hydrogène-deutérium et à la fluorimétrie différentielle à balayage démontre également la dynamique structurelle unique de la TgLaforine en ce qui concerne la liaison au glucane. De plus, nous montrons que la TgLaforine forme un dimère médié par le domaine de la phosphatase à double spécificité.

Enfin, les propriétés distinctes du domaine catalytique de la glucane phosphatase ont été exploitées pour identifier une petite molécule inhibitrice de l’activité catalytique de la TgLaforine.

Ensemble, ces études définissent un mécanisme distinct de l’activité de la TgLaforine, ouvrant une nouvelle voie de T. gondii biologie des bradyzoïtes comme cible thérapeutique.

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